本文病例曾分享于医院举办的第二届「呼吸系统疑难、少见病临床诊治浦江论坛」
患者王某，女性，66岁，退休。年5月4日因「发现肺部阴影3月，发热、痰中带血2周」入院。
现病史
患者年2月21日因「尿崩症」住院期间查胸部CT（图1）示双肺散在多发絮状影，偶有干咳，无发热，无咯血，无盗汗、消瘦，无胸闷、气急，予莫西沙星抗感染1周，年4月13日复查胸部CT（图略）较前相仿，期间未诉特殊不适。
2周前，出现发热，体温高峰37.5℃左右，无畏寒、寒战，伴咳白痰、间断痰中带血，查血象正常、CRP显著升高，考虑肺炎可能，先后予头孢美唑+左氧氟沙星、哌拉西林他唑巴坦+莫西沙星抗感染，但咳嗽无好转，体温逐步升高，体温高峰波动于39～40℃，为不规则热，服用非甾类药物体温可降至正常。流感病毒核酸检测、EBVIgM、CMV-IgM、总IgE、自身免疫性抗体（ANA、抗dsDNA抗体、ENA全套、MPO-ANCA、PR3-ANCA、抗GBM抗体）、肿瘤标记物均为阴性，因痰病原学找见真菌孢子，改用泰能+万古霉素+伏立康唑抗感染，但发热无好转，年4月30日复查胸部CT（图2）示双肺多发斑片结节影，较前明显进展。为进一步诊治，以「双肺多发病变」收入院。
胸部CT：双肺散在感染性病变，部分支气管稍扩张。
胸部CT：两肺支气管炎伴多发感染，较前明显进展。
既往史
患者平素一般，否认冠心病、糖尿病史，年2月外院诊断为尿崩症，予去氨加压素口服治疗后烦渴多饮、多尿症状好转，维持治疗至今；否认外伤史；年因「右侧乳腺小叶增生」行手术治疗；年11月外院诊断为双侧慢性鼻窦炎、右侧鼻息肉、双侧分泌性中耳炎，先后行鼻窦开放术、右侧鼻息肉摘除术及鼓膜置管术；无药物、食物过敏史。
个人史
无吸烟史，无饮酒史，否认疫水疫区解除史，无冶游史。
家族史
否认家族遗传病史。
体格检查
体温36.8℃，脉搏80次/分，呼吸20次/分，血压/70mHg。神清，精神可，生命体征平稳，浅表淋巴结未及肿大，无皮疹，双侧听力显著减退，双肺呼吸音粗，未闻及干湿性啰音，余心、腹及神经系统未及异常，无关节红肿，无双下肢水肿。
入院后初步诊断
1、双肺多发病变待查：血管炎？真菌性肺炎？肺结核？
2、尿崩症
3、慢性鼻窦炎双侧鼻窦开放术后
4、右侧鼻息肉摘除术后
5、分泌性中耳炎双侧鼓膜置管术后
入院后反复高热，每日尿量超ml，治疗从何切入
入院后予哌拉西林他唑巴坦、莫西沙星、伏立康唑经验性抗感染及其他对症支持治疗，仍有反复高热，多饮、多尿较前加重，每日尿量超过ml，予去氨加压素加量。复查胸部CT（图3）提示双肺病变较前（图2）明显进展，右中叶后段、下叶部分实变影。血检验提示贫血、低蛋白血症，血象基本正常，CRP、血沉、内毒素显著升高，PCT、G试验、GM试验、乳胶凝集试验、CMV-IgM、T-SPOT、呼吸道病原体九项抗体、肿瘤标记物均为阴性。痰病原学提示找见少量酵母样真菌孢子、假菌丝，培养出白色念珠菌。因患者反复高热、肺部病灶进展迅速且感染证据不足，在经验性抗感染、抗真菌治疗下，入院后第4天予小剂量甲强龙（40mg/日）抗炎，后体温正常，听力较前明显改善。
胸部CT平扫+增强：双肺多发病变，伴纵隔及双肺门多发淋巴结，考虑感染可能大。
入院检验结果
血常规（-5-4）：白细胞（9.7X10^9/L↑）；中性粒细胞%（79.4%↑）；淋巴细胞%（12.2%↓）；血红蛋白（98g/L↓）；血小板（X10^9/L↑）；超敏CRP（98.43mg/L↑）。
肝肾功能、电解质（-5-4）：总胆红素（10.5umol/L）；白蛋白（28g/L↓）；ALT（26U/L）；AST（15U/L）；肌酐（48umol/L）；钾（3.30mmol/L↓）；钙（2.06mmol/L↓）。
凝血功能（-5-4）:PT（14.6S）；APTT（46.6S）；纤维蛋白原（5.73g/L）；INR（1.32）；D-二聚体（ug/L↑）；FDP（4.6mg/L）。
血气分析（-5-4）：未吸氧，pH7.47，pCO.9mmHg，pOmmHg，cHCO3-26.6mmol/L，SBC27.3mmol/L，SO.7%。
粪、尿常规（-5-5）：尿潜血（3+），尿蛋白质（阴性），尿红细胞计数（.1/ul↑），尿白细胞计数（1.5/ul），红细胞信息（非均一性）。粪常规+隐血无异常。
炎症及感染相关指标（-5-5）：ESR（89mm/h↑）。PCT（0.ng/ml），内毒素试验（MB80）（.2↑）。真菌D葡聚糖检测（31.25）；乳胶凝集试验阴性；GM试验阴性。血清IgE（96.30IU/ml↑）。结核感染T细胞斑点试验（无反应性）。抗巨细胞病毒IgM（-）。IgG4（0.81g/L）。呼吸道病原体九项IgM（噬肺军团菌、肺炎支原体、肺炎衣原体、Q热立克次体、腺病毒、RSV、甲流、乙流、副流感病毒）均为阴性。
肿瘤标记物（-5-5）：NSE（14.3）；CYFRA（1.42ug/l）；癌胚抗原（1.90ug/L）；CA（0.60U/ml），CA（52.67U/ml↑），SCC（1.0ng/ml）。
痰病原学（-5-7）：一般细菌涂片（G+球菌，少量G+杆菌）；真菌涂片（少量假菌丝，少量酵母样真菌孢子）。痰细菌培养（正常菌群生长）；痰真菌培养（白念珠菌）。
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患者反复发热、咳嗽、痰中带血，先后予多种广谱抗细菌、抗真菌治疗，但症状无改善，肺部病灶持续进展。予激素抗炎治疗后症状明显改善，病因到底是什么呢？
1
血管炎
患者反复发热、咳嗽、痰中带血，尿常规提示镜下血尿，先后予多种广谱抗细菌、抗真菌治疗无效，激素治疗后发热迅速缓解。结合近1年内现后出现中耳炎、鼻窦炎、尿崩症，「一元化」考虑是否为血管炎所致全身多系统损害表现？但外院MPO-ANCA、PR3-ANCA均为阴性，并不支持该诊断。
2
真菌性肺炎
患者3月前入院查胸部CT发现双肺散在絮状渗出影，当时无症状，予莫西沙星治疗1周，1月余后复查病灶较前相仿。入院前2周出现发热，伴咳白痰、间断痰中带血，广谱抗细菌治疗后体温高峰逐步升高，咳嗽、痰血加重，总体抗细菌治疗无效。痰病原学提示找见少量酵母样真菌孢子、假菌丝，培养出白色念珠菌，需考虑真菌感染。但G试验、GM试验、乳胶凝集试验均为阴性，伏立康唑抗真菌治疗无效，肺部病灶迅速进展。
3
肺结核
患者反复发热伴咳嗽、痰中带血，广谱抗细菌、抗真菌治疗效果不佳。肺部病变呈双肺多发、散在分布的结节、斑片渗出及实变影，多形、多态，血沉显著加快，需考虑肺结核可能。但无消瘦、盗汗症状，T-SPOT阴性，不符合该诊断。
4
其他特殊病原体感染
患者有发热、咳嗽症状，血检验提示贫血、低蛋白血症，呈消耗状态。CRP、血沉、内毒素显著升高，感染仍需在考虑范围内。但辅助检查及治疗效果亦不支持细菌、真菌、结核诊断，是否考虑其他特殊病原体感染？但患者无免疫受损基础，无特殊接触史，为何感染？病原体从何而来？
进一步详细回顾近1年病史，发现了哪些？
患者年5月出现反复鼻塞，逐渐加重伴嗅觉、听力减退、耳痛、头痛，无脓血涕，无外耳道流脓等，后逐渐出现多饮、多尿，未予重视。年11医院，颞骨CT（图4）及鼻内镜（图5）提示双侧中耳乳突炎、鼻窦炎、右侧鼻甲息肉样改变，检查提示双侧中耳乳突炎、鼻窦炎、右侧鼻甲息肉样改变，考虑为「双侧慢性鼻窦炎、右侧鼻息肉、双侧分泌性中耳炎」。先后行鼻窦开放术、右侧鼻息肉摘除术及鼓膜置管术，但鼻塞、听力减退无好转。术后烦渴多饮、多尿加重，每日饮水超过4L，解小便几十次，具体尿量不详。
年2医院，血检提示高钠、高氯血症，多次尿检提示尿量显著增多（约ml/日）、低比重尿，偶有镜下血尿、蛋白尿，头颅MRI（未提供）提示腺垂体无异常，T1WI序列神经垂体未显示，腺垂体相关激素（促肾上腺皮质激素、生长激素、卵泡刺激素、黄体生成素、促甲状腺激素）、泌乳素水平无异常。考虑为「尿崩症」，予去氨加压素（0.05mg/早10点、0.mg/下午4点、0.05mg/晚8点）口服后，口渴、多尿症状好转。因「尿崩症」住院期间查胸部CT（图1）提示双肺散在多发絮状影，予莫西沙星抗感染治疗1周后复查肺部病变无改变。
年4月底出现发热（37.5℃）伴咳白痰、间断痰中带血、听力急剧减退，予广谱抗感染治疗，但咳嗽无好转，体温逐步升高（39～40℃）。因痰涂片找见真菌孢子，加用伏立康唑抗真菌，但仍每日高热，复查胸部CT（图2）示双肺多发斑片结节影，较前明显进展。入我院后予哌拉西林他唑巴坦、莫西沙星、伏立康唑经验性抗感染治疗，仍有反复高热，多饮、多尿较前加重，每日尿量超过ml，予去氨加压素加量。复查胸部CT（图3）提示双肺病变较前（图2）明显进展，右中叶后段、下叶部分实变影。入院后第4天予小剂量甲强龙（40mg/日）抗炎，后体温正常，听力较前明显改善。
颞骨CT平扫：双侧中耳乳突炎，双侧上颌窦、筛窦、蝶窦炎。
鼻内镜：右侧中鼻甲明显肿大呈息肉样改变；鼻中隔偏曲；鼻咽部对称，未见明显新生物。
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患者近1年内出现鼻塞、嗅觉、听力减退、耳痛、头痛等，外院诊断为「中耳炎、鼻窦炎」，但手术治疗并未改善。在此期间又出现罕见的「尿崩症」，为何如此凑巧？在发热、痰血等症状及肺部病灶加重后，听力减退、烦渴多饮、多尿等症状也随之加重，是否以上表现均为同一病因所致？
下一步诊疗：非真菌感染？近两周激素治疗效果如何？
为进一步明确诊断，入院后第6天行支气管镜及肺泡灌洗、CT引导下右中肺穿刺。后p-ANCA、MP0-ANCA回报阳性，诊断考虑ANCA相关性血管炎，入院后第7天予甲强龙（80mg/日）抗炎。痰、BALF病原学、BALF高通量基因检测均未找到明确真菌感染证据，遂停用伏立康唑。同时BALF高通量基因检测检出链球菌及葡萄球菌属，继续予哌拉西林他唑巴坦抗感染。右中肺穿刺病理（图6）提示炎性改变，未见明确肉芽肿，未找到明确真菌感染证据。垂体MRI平扫+增强（图7）提示垂体后叶高信号消失，符合中枢性尿崩症MR表现，考虑尿崩症为血管炎累及神经垂体所致。
病理:「右中肺后段」穿刺标本示肺泡腔内淤血，肺泡间隔增宽，间质纤维组织增生，慢性炎细胞浸润，含铁血黄素沉积，未见明确肉芽肿，提示炎症性改变。PAS染色标记不明确，未找到明确真菌感染证据，请结合临床。免疫组化:CD68（kp+）（+），TTF-1（上皮+），NapA（-），CK7（上皮+）。
头颅MRI平扫+增强：垂体形态正常，垂体内未见异常信号灶，动态增强扫描早期见垂体后叶均匀强化，垂体前叶内未见异常信号灶，垂体后叶高信号未见显示，符合中枢性尿崩症MR表现。
激素治疗近2周后，发热、咳嗽、痰中带血均完全缓解，听力较前恢复，去氨加压素减量至入院前剂量，无口渴多饮，监测尿量正常。复查胸部CT（图8）提示双肺病灶较前明显吸收，血检验提示血沉、CRP降至正常，贫血、低蛋白血症纠正，予强的松（50mg/日）口服出院。
胸部CT：双肺多发病变，考虑炎性，较前片（-05-08）有所吸收；纵隔及双侧肺门多发淋巴结，较前片缩小。
出院诊断
1、ANCA相关性血管炎
2、中枢性尿崩症
3、慢性鼻窦炎双侧鼻窦开放术后
4、右侧鼻息肉摘除术后
5、分泌性中耳炎双侧鼓膜置管术后
随访
激素抗炎治疗1月后复查胸部CT示双肺病灶几乎完全吸收，无发热、咳嗽、痰中带血，听力恢复正常，逐步停用去氨加压素并开始强的松减量（每周减5mg），减量至30mg/日后听力较前稍差，遂维持该剂量。激素治疗2月后复查血沉正常，血尿、蛋白尿消失，24小时尿量2.7L，ANCA转阴，胸部CT示双肺病灶吸收，头颅MRI平扫+增强仍示垂体后叶高信号消失。随访至年11月，患者病情稳定，维持强的松（30mg/日）口服，期间未使用免疫抑制剂。
病史回顾与文献复习
本例患者以鼻塞、听力减退为首发症状，随后出现烦渴多饮、多尿等尿崩症表现，入院前2周出现发热、痰中带血、听力急剧下降及双肺多发浸润影。在排除感染性疾病后，最终根据p-ANCA、MP0-ANCA阳性，诊断为ANCA相关性血管炎，予糖皮质激素抗炎治疗后临床症状缓解、肺部病灶吸收，停用去氨加压素，ANCA转阴。虽CT引导下经皮肺穿刺病理未提示明确肉芽肿性血管炎病变，但根据其上呼吸道首先受累，诊断更倾向于肉芽肿性多血管炎（granulomatosiswithpolyangiitis，GPA）。
血管炎是一组导致多系统损害的自身免疫性疾病，垂体病变非常罕见。Pubmed检索「vasculitis」、「polyangiitis」、「diabetesinsipidus」共检出41篇病案报道（～）：肉芽肿性多血管炎26篇（54例）、白塞病6篇、巨细胞动脉炎2篇、结节性多动脉炎2篇、大动脉炎1篇、显微镜下多血管炎2篇、嗜酸性肉芽肿性多血管炎1篇、未分类血管炎2篇。可见GPA是最常出现垂体病变的血管炎类型。
年梅奥诊所的多中心回顾研究统计出GPA垂体病变率为1.3%（8/）[1]，而根据年法国血管炎协会的系统性回顾，垂体病变率为1.1%（9/）[2]。GPA的垂体病变好发于女性（69%），平均发病年龄39.5岁，多数表现为中枢性尿崩症（81～84%），其次是不同程度的腺垂体功能减退（56%），高泌乳素血症少见（33%），三者可单独存在或伴发[3,4]。头颅MRI可见弥漫性垂体肿大、不均匀强化、垂体柄增粗、鞍区占位、垂体囊性变等异常征象[2,5]。其中典型征象为T1加权相上垂体后叶高信号消失（正常人的垂体后叶因富含抗利尿激素颗粒呈高信号），既往约17例中枢性尿崩症病例出现该影像学表现[3]，与本例患者相符。目前有三种机制可解释GPA的垂体病变：垂体血管炎所致的垂体出血或缺血性坏死，垂体局部的肉芽肿形成，鼻窦、中耳、眼眶的肉芽肿性炎症波及垂体[6]。
垂体病变因其发病率极低、无对照性研究，目前无治疗推荐意见。年欧洲抗风湿病联盟关于ANCA相关性血管（ANCA-associatedvasculitis，AAV）的推荐意见指出：新发的累及器官功能和危及生命的AAV，诱导缓解推荐使用糖皮质激素联合环磷酰胺或利妥昔单抗；无器官功能受累者，推荐使用糖皮质激素联合甲氨喋呤或麦考酚酸吗乙酯7。65%的既往病例采用了以环磷酰胺为基础的诱导缓解方案，复发率及平均缓解时间均优于无环磷酰胺方案诱导缓解组；3例患者仅使用糖皮质激素可诱导缓解，其中1例在激素减量过程中复发。维持治疗采用口服糖皮质激素、环磷酰胺、甲氨喋呤、硫唑嘌呤、麦考酚酸吗乙酯不等，因病例数过少，疗效优劣亦无法评判[5]。部分环磷酰胺无效的难治性患者在追加利妥昔单抗、益赛普或英夫利昔单抗治疗后，虽系统性症状得以缓解，但仍遗留垂体功能不全（尿崩症或腺垂体功能减退）[1,8-10]。本例患者经糖皮质激素治疗后中枢性尿崩症治愈、其他系统症状均缓解，但在激素减量过程中再次出现听力受损征象，目前仍以强的松片（30mg/日）维持治疗中，后续治疗及预后有待进一步随访。
结语
GPA累及垂体的情况极为罕见且起病隐匿，尿崩症通常为首发症状或与上呼吸道症状伴行，肺、肾脏受累症状轻、出现迟，因此容易造成误诊而错过治疗时机[2]。既往病例经免疫抑制治疗后，其他系统病变可完全缓解，但垂体功能大多难以恢复正常，仅40%的患者可停用去氨加压素[11]、约17%的患者可恢复腺垂体功能[5]。因此对于合并鼻窦炎、中耳炎、皮损、巩膜炎、关节痛等表现的中枢性尿崩症，需警惕血管炎可能，早期诊断和及时治疗有利于减少垂体的不可逆损伤、保存正常垂体功能。
参考文献（可上下滑动浏览）
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