Thetargetsforbiologicswithintheimmunologicalprocessofpsoriasis
银屑病及发病机制
银屑病(Psoriasis)是一种常见的慢性免疫炎症性疾病，全球发病率约在2%-3%，影响约1.25亿患者的正常生活。银屑病主要症状表现为皮肤病，根据发病特征不同又可细分为斑块性银屑病、脓疱型银屑病、红皮病型银屑病、关节病型银屑病等。不同类型有可能发生于同一患者。该病发病以青壮年为主，不同性别间发病率无明显差异；临床表现以红斑、鳞屑为主，全身均可发病，以头皮、四肢伸侧较为常见，患者症状多在冬季显著加重。
银屑病为系统性炎症所导致的疾病，其分子机理研究表明患者体内免疫细胞过度释放促炎症因子，先天及获得性免疫系统长期处于激活状态，从而引发多组织及器官的持续性损伤。银屑病会带来包括银屑病性关节炎、自身免疫性疾病、心血管疾病、糖尿病、代谢综合征、睡眠呼吸暂停等很多并发症。除遗传性因素外，银屑病更多的发病机制为先天及获得性免疫系统的功能紊乱，这其中角质形成细胞、树突状细胞和T细胞扮演了重要角色。在遗传性敏感个体中，银屑病可被多种因素诱发，包括机体损伤、细菌感染及药物(如β?阻滞剂，干扰素α)等。发病个体中观察到多种异常生理过程，包括抗原递呈NF-kB信号通路的激活、TH细胞群体的分化及IL-17反应的增强等，从而促进了宿主免疫应答和免疫细胞浸润。在银屑病性关节炎中，多种病理机制会重叠存在。发病过程的关键因素包括TH细胞的浸润，特别是TH17细胞，以及多种促炎症细胞因子的过表达；而该炎症性环境则会导致过度的骨重塑。这其中，IL-22和IL-23刺激骨形成，肿瘤坏死因子TNF促进骨吸收，而IL-17A则会刺激上述两过程的发生。
银屑病的治疗
银屑病现有的治疗方案主要包括局部治疗、光照疗法、系统性治疗以及生物药治疗四大类。银屑病治疗方案的具体实施取决于多种影响因素，其中患病部位的面积决定了局部治疗药物的剂型和计量，且各类并发症的存在也会严重影响治疗方案的选择。
小分子药物是银屑病治疗领域的第一次突破性进展，通常以非特异性方式靶向于患者的免疫系统。用于银屑病治疗的小分子化学药物主要包括hydroxyurea、retinoids、fumaricacidesters、methotrexate及apremilast。近几十年来，PASI75(Psoriasisareaandseverityindex，银屑病面积和严重程度指数)一直是在随机对照实验中评估药物对银屑病治疗效果的金标准。银屑病系统性治疗首选药物的PASI75响应率通常为35.5-41%。对银屑病性关节炎患者而言，采用氨甲喋呤或生物制剂进行系统性治疗最为妥当，两者可靶向于皮肤及骨关节部位。而患者如果同时存在HIV、HBV或HCV感染，酗酒，心血管疾病或恶性肿瘤史时，也会影响治疗方案的选择。除此之外，相同的治疗药物在不同年龄段患者群体中也会存在不同治疗效果。
生物制剂的迅速发展是银屑病治疗领域的第二场突破性改变。这类疗法具有很高的靶向性及治疗效果，因而PASI90及PASI已成为临床试验终点判断的新的金标准。生物制剂往往应用于可进行全身治疗或光疗的中度至重度银屑病患者，一些品种还获批用于银屑病性关节炎的治疗。大多数针对银屑病的最新生物制品的研究结果都是以安慰剂作为对照组进行随机研究的，比较性研究较少。另外，还需要确认靶向银屑病生物制剂的长期疗效及安全性，这些是在药物审批过程中所做的短期临床试验中所不能获知的。
用于银屑病治疗的上市生物制剂
生物制剂作为中度至重度银屑病的一线治疗方案，对患者后续生活质量有着深远影响；同时还较适合于传统系统性治疗方案无效的患者，以及不能忍受传统性治疗药物所带来的副作用的患者。目前有10种生物制剂获得美国FDA批准用于中度至重度银屑病及银屑病性关节炎的治疗，而其他一些靶向于IL-23的药物等则处于不同的研发及审批阶段。患者的性别，BMI指数，C反应蛋白水平，生物治疗使用史及是否同时感染有HBV、HCV病毒等因素均可影响药物疗效及药物治疗方案的选择。而TNF抑制剂则对存在银屑病性关节炎并发症的患者特别有效。
靶向T细胞的生物制剂：
Alefacept
FDA批准的第一款用于银屑病治疗的生物制剂。Alefacept由安斯泰来(Astellas)研发，于年1月30日获得美国FDA批准上市，并由安斯泰来在美国市场销售，商品名为Amevive?。
Alefacept是一种CD2直接LFA/Fc融合蛋白，由人白细胞功能抗原3(LFA-3)的CD2结合部胞外区与人IgG1的Fc区融合而成。Alefacept作为LFA-3/CD2相互作用阻断剂，可特异性结合淋巴细胞表面抗原CD2，抑制CD2与配体LFA-3的相互作用，从而干扰淋巴细胞的活性。该药批准的适应症为成人中度至重度慢性斑块状银屑病。Amevive?是一种肌内注射用冻干粉，每瓶含15mgAlefacept。推荐剂量为每次15mg，每周一次，共用药12周。年安斯泰来停止了Amevive?在美国的生产和销售。
Efalizumab
Efalizumab由基因泰克(罗氏的子公司)和默克雪兰诺联合开发，于年10月27日获得美国FDA批准，年9月20日获得欧洲EMA批准上市，并由基因泰克和默克雪兰诺在美国和欧洲共同销售，商品名为Raptiva?。
Efalizumab是一种人源化IgG1κ型单克隆抗体，能与白细胞功能抗原1(LFA-1)上的CD11a结合，通过阻断LFA-1与细胞间粘附分子-1(ICAM-1)的交互作用来抑制白细胞粘附于其他细胞。该药用于治疗慢性中度至重度成人斑块型银屑病。Raptiva?是一种皮下注射用冻干粉，每瓶含mgEfalizumab。推荐剂量为首次给药0.7mg/kg，之后每次1mg/kg，每周1次。由于该药物可增加进行性多灶性白质脑病(PML)的患病风险，年Raptiva?已分别由FDA和EMA从美国和欧洲市场撤市。
TNF-α抑制剂类生物制剂：
Etanercept
第一款获得美国FDA批准用于银屑病治疗的TNF-α抑制剂类生物药，获批年份为年。Etanercept由惠氏(辉瑞子公司)和安进联合开发，于年11月2日获得美国FDA批准，年2月3日获得欧洲EMA批准，年1月19日获得日本PMDA批准，年2月26日获得中国食品药品监督管理局(CFDA)批准上市，并由安进在美国市场销售，由辉瑞在欧洲销售，由武田和辉瑞在日本市场共同销售，由勃林格殷格翰在中国市场销售，商品名为Enbrel?。辉瑞的依那西普仿制药Lifmior?在欧洲市场销售。
依那西普是一种肿瘤坏死因子(TNF)阻断剂，能特异性结合于TNF分子，抑制TNF-α和TNF-β与细胞表面TNF受体的结合。该药用于治疗类风湿性关节炎(RA)、多关节型幼年特发性关节炎(JIA)、银屑病性关节炎(PsA)、强直性脊柱炎(AS)和4岁及以上患者斑块状银屑病(PsO)。Enbrel?是一种皮下注射用溶液或冻干粉，含20mg或50mg依那西普，置于注射器、SureClick?自动注射器或小瓶中。RA、AS和PsA的推荐剂量为每次50mg，每周一次；JIA的推荐剂量为每周0.8mg/kg；成人PsO的推荐剂量为每次50mg，一周两次，用药三个月，此后每周给药一次，每次50mg。Lifmior?是一种皮下注射用溶液或冻干粉，每瓶或每支注射器含10mg、25mg或50mg依那西普。成人的常见推荐剂量为每次25mg，每周两次，或每次50mg，每周一次。儿童用量取决于体重。
Infliximab
英夫利西单抗由杨森(强生的子公司)研发，于年8月24日获得美国FDA批准，年5月17日获得欧洲EMA批准，年1月17日获得日本PMDA批准。年，infliximab获FDA批准用于银屑病性关节炎的治疗；年获FDA批准用于中重度银屑病的临床治疗。年5月17日获得中国食品药品监督管理局(CFDA)批准上市，并由杨森、默克和田辺三菱在美国、欧洲、日本和中国共同销售，商品名为Remicade?。
英夫利西单抗是人鼠嵌合型单克隆抗体，作为一种肿瘤坏死因子(TNF)阻断剂，能以高亲和力结合到可溶性和跨膜形式的TNFα上并抑制TNFα与其受体的结合。该药批准的适应症为克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、银屑病性关节炎、银屑病和白塞病。Remicade?是一种静脉滴注用冻干粉，每瓶含mgInfliximab。克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、银屑病性关节炎、斑块状银屑病和白塞病的推荐剂量为第0、2和6周静脉给予5mg/kg，此后每8周给药一次。类风湿性关节炎的推荐剂量为第0、2和6周静脉给予3mg/kg，此后每8周给药一次。强直性脊柱炎的推荐剂量为第0、2和6周静脉给予5mg/kg，此后每6周给药一次。
Adalimumab
阿达木单抗由艾伯维(Abbvie)研发，于年12月31日获得美国FDA批准，年9月8日获得欧洲EMA批准。年，adalimumab获得FDA批准用于银屑病性关节炎的治疗；年获得FDA批准用于银屑病的治疗。年4月16日获得日本PMDA批准，年2月26日获得中国食品药品监督管理局(CFDA)批准上市，并由艾伯维在美国、欧洲、日本和中国市场销售，商品名为Humira?。
年，adalimumab成为首个在欧洲获得批准用于治疗4岁以上儿童斑块状银屑病的生物制剂。阿达木单抗是一种全人源IgG1型单克隆抗体，通过与肿瘤坏死因子α(TNF-α)特异性结合，阻止TNF-α激活p55和p75细胞表面的TNF受体。该药批准的适应症包括类风湿关节炎、幼年特发性关节炎、银屑病性关节炎、强直性脊柱炎、成人克罗恩氏病、儿童克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、斑块型银屑病、化脓性汗腺炎和非感染性中、后、全葡萄膜炎。Humira?是一种皮下注射用溶液，含10mg/0.2mL、20mg/0.4mL或40mg/0.8mL阿达木单抗，填充于玻璃注射器、填充笔或玻璃瓶中。成人推荐剂量为：斑块型银屑病，初次给药80mg，间隔一周后给予40mg，两周一次。
IL-12/IL-23抑制剂类生物制剂：
Ustekinumab
由杨森(强生的子公司)研发，于年1月16日获得欧洲EMA批准，年9月25日获得美国FDA批准，年1月21日获得日本PMDA批准上市，并由杨森在欧洲、美国和日本市场销售，商品名为Stelara?。
Ustekinumab是一种全人源IgG1κ单克隆抗体，能与白细胞介素12(IL-12)和白细胞介素23(IL-23)的p40蛋白亚基特异性结合。该药批准的适应症为中度至重度斑块状银屑病、活跃的银屑病性关节炎和克罗恩氏病。Stelara?是一种皮下注射用溶液，每瓶或每支注射器内含45mg/0.5mL或90mg/mLUstekinumab。推荐剂量为首次45mg(体重kg)或90mg(体重kg)，间隔四周后每次给予45mg(体重kg)或90mg(体重kg)，每12周一次。
Guselkumab
由杨森(强生的子公司)研发，于年7月13日获得美国FDA批准上市，商品名为Tremfya?。Guselkumab是一种IgG1λ型单克隆抗体，靶向于白细胞介素23(IL-23)，能结合IL-23上的p19亚基，从而阻止IL-23与其受体结合。该药批准用于为准备系统治疗或者光疗的中至重度的成年斑块状银屑病患者。guselkumab是全球第一个上市的anti-IL-23单抗药物，用法是第0，4周给予起始剂量，之后每8周皮下注射1次mg。在VOYAGE1和VOYAGE2研究中，guselkumab治疗第16周可以使70%的患者的皮肤清洁程度超过90%。第28周时实现PASI90的患者比例超过90%，并保持应答一直到第48周。在与阿达木单抗的头对头研究中，guselkumab治疗组在第16，24，48周的皮肤清洁程度均优于阿达木单抗。在NAVIGATE研究中，对于Stelara治疗效果不佳的患者，guselkumab治疗28周实现皮肤完全清洁或接近完全清洁的患者比例为31%，Stelara治疗组获得上述类似治疗效果的患者比例为14%
IL-17抑制剂类生物制剂：
Secukinumab
第一款用于银屑病治疗的IL-17A抑制剂类药物。Secukinumab由诺华(Novartis)研发，于年12月26日获得日本PMDA批准，年1月15日获得欧洲EMA批准，年1月21日获得美国FDA批准上市，并由诺华在日本、美国和欧洲市场销售，商品名为Cosentyx?。
Secukinumab是一种全人源IgG1κ型单克隆抗体，能选择性结合白细胞介素17A(IL-17A)并阻止其与IL-17受体的结合。该药用于治疗中度至重度斑块状银屑病、银屑病性关节炎和强直性脊柱炎。Cosentyx?是一种皮下注射用溶液或冻干粉，含mgSecukinumab，置于注射器、Sensoready?注射笔或小瓶中。推荐剂量为每次mg，在第0、1、2、3、4周各给药一次，此后每四周一次。
Ixekizumab
Ixekizumab由礼来(Lilly)研发，于年3月22日获得美国FDA批准，年4月25日获得欧洲EMA批准，年7月4日获得日本PMDA批准上市，并由礼来在美国、欧洲和日本市场销售，由鸟居药品株式会社(ToriiPharmaceutical)在日本市场销售，商品名为Taltz?。
Ixekizumab是一种白细胞介素17A(IL-17A)的拮抗剂，能选择性结合IL-17A并阻止其与IL-17受体的结合，抑制银屑病相关炎症应答反应。该药用于治疗成人中度至重度斑块状银屑病和银屑病性关节炎。Taltz?是一种皮下注射液，每支注射器含80mg/mLixekizumab。推荐剂量为第0周mg(分两次注射，每次80mg)，第2、4、6、8、10和12周各80mg，此后每周80mg，四周一次。
Brodalumab
Brodalumab最初由安进(Amgen)研发，之后阿斯利康(AstraZeneca)和日本协和发酵麒麟株式会社(KyowaHakkoKirin)获得了该药的研发授权(年阿斯利康将此药授权于Valeant公司，年又授权给利奥制药)。Brodalumab于年7月4日获得日本PMDA批准，年2月15日获得美国FDA批准，年7月17日获得欧洲EMA批准上市。该药由日本协和发酵麒麟株式会社在日本地区销售，商品名为Lumicef?；由Valeant在美国市场销售，商品名为Siliq?；由利奥制药在欧洲市场销售，商品名为Kyntheum?。
Brodalumab是一种白细胞介素17受体A(IL17RA)的抑制剂，能结合IL17RA并阻止其与IL-17A、IL-17F及其它类型IL-17的结合，抑制银屑病相关炎症应答反应。该药批准的适应症为寻常型银屑病(包括斑块状银屑病)、银屑病性关节炎、脓泡型银屑病和红皮症型银屑病。Lumicef?、Siliq?和Kyntheum?是皮下注射液，每只1.5mL注射器含mgbrodalumab。推荐剂量为每周一次，每次mg，首次于第0、1、2周给药，此后每两周一次。
用于银屑病治疗的在研生物制剂
用于银屑病治疗的生物仿制药
Biosimilar这个词源于欧盟最早对生物类药物的仿制药开发的称呼。由于生物类药物与化学类药物不同，化学类药物能做到化学结构和手性完全相同，因此甚至可以认为是同一种药物，只是一个是原创的，另外一个是仿制而成。而生物制药(单抗类药物，基因治疗药物)，受到药物的修饰、空间结构等影响，无法做到两种药物绝对一致，因此，两种药物是similar的。随着最早一批用于银屑病治疗的原创性生物制剂专利的到期，生物仿制药开始出现。目前FDA已经批准了诸如adalimumab、etanercept及infliximab等TNF抑制剂类药物生物仿制药的上市。而更多的生物仿制药则正处于三期临床阶段，用于比较评估对银屑病患者的治疗效果，如CHS-(etanerceptbiosimilar)、BCD-及M(adalimumabbiosimilar)等。作为常年称霸全球销售榜第一名的生物重磅药，阿达木单抗年12月美国专利到期，年4月欧洲专利到期。目前除印度的2个仿制药上市以外，全球仅有安进公司的阿达木单抗类似药Amjevita于年9月在美国获批上市；年1月EMA给予Amjevita欧洲上市申请积极评价，建议适用于所有Humira适应症。由于专利诉讼的原因，目前Amjevita还没有上市销售。
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