白塞病是一种全身性血管炎性疾病，以复发性口腔溃疡、生殖器溃疡和葡萄膜炎为典型表现，又称眼、口、生殖器三联综合征，可累及多个器官和系统，大中小血管均可受累，以静脉受累为主。由土耳其Behcet医师于年首次报道。白塞病为罕见病，儿童发病率更低。传统治疗方法为激素和免疫抑制剂，部分病例治疗效果欠佳，生物制剂是近年来对于难治性病例的一种新的选择，已在多种炎症性疾病中得到广泛应用。欧洲抗风湿病联盟采用循证医学证据提出了白塞病的治疗建议，提出生物制剂可应用于难治性白塞病的治疗，其中英夫利昔单抗和依那西普治疗白塞病有效，但缺点为单独用药停药后容易复发。迄今为止，哪些因素预示白塞病患儿用药效果差、容易反复复发并不十分清楚，还需要深入的临床研究。
本文通过总结几种生物制剂治疗白塞病的作用机制并结合相关文献复习，综合分析探讨生物制剂对儿童白塞病的治疗效果。
肿癯坏死因子α（TNF-α）抑制剂
TNF-α在白塞病炎性反应中起到核心作用。应用于白塞病治疗的TNF-α抑制剂有英夫利昔单抗、依那西普和阿达木单抗3种。英夫利昔单抗是一种鼠人嵌合型单克隆免疫球蛋白Ｇ抗体，可以中和TNF-α的促炎作用从而缓解相关症状。英夫利昔单抗不仅可以高亲和力结合巨噬细胞和Ｔ细胞表面的TNF-α从而拮抗TNF-α的活性，还可以溶解TNF-α，从而抑制TNF-α与其受体的相互作用。年，Saylsbuiy和Mannm报道了１例白塞病患儿在激素及免疫抑制剂等治疗控制效果不佳的情况下，应用英夫利昔单抗治疗获得完全缓解，但停药后亦出现复发，最终维持毎4~6周静脉注射１次英夫利昔单抗。年，Ugras等报道了1例免疫抑制剂抵抗的白塞病患儿应用英夫利昔单抗后病情得到控制，并且停药后随访7个月期间没有任何复发症状。年，Kaneko等报道了2例白塞病患儿中，1例在接受英夫利昔单抗治疗后胃肠道症状获得明显缓解，另1例患儿则在接受依那西普治疗后获得完全缓解，并且随访停用激素3个月未出现复发症状。年，Hacihamdioglu等报道了1例应用英夫利昔单抗成功治疗儿童白塞病脑静脉窦血栓的病例，但未进行长期随访。依那西普与TNF-α竞争性结合，通过阻断其与TNF-α结合而使TNF-α的活性降低。年，Cantarini等对４例白塞病患儿进行回顾性研究，观察依那西普治疗的安全性和有效性，发现4例患者均获得完全缓解，并且在1年的随访中血清淀粉样蛋白A保持正常水平。没有患儿需要辅助治疗。截至最后一次随访，4例患儿均持续接受依那西普治疗，并且没有任何不良反应发生。另外一篇文献报道依那西普治疗反复复发的儿童肠白塞病亦获得成功。年，Lim等报道的１例伴多发性脾脓肿的白塞病患儿在接受英夫利昔单抗治疗后5个月复发，改用阿达木单抗治疗后随访３个月未复发。
干扰素α
干扰素α通过调节机体的免疫功能而达到治疗白塞病的效果。干扰素α并不是白塞病的常规治疗方法。有研究报道干扰素α-2a和干扰素α-2b对眼睛、皮肤黏膜、关节和神经系统有治疗效果。干扰素α不仅可以减少T细胞从而增强外周血单核细胞中人类白细胞抗原的表达，而且可以抑制T细胞与内皮细胞之间的黏附从而减轻炎性反应。年，Guillaume-Czitrom发表了关于干扰素α治疗儿童白塞病激素依赖性葡萄膜炎的有效性和安全性的研究，文章通过7例患儿的回顾性研究发现，干扰素α于5例中有明显的激素保留效应，并且其中４例停药后该作用依然可以持续。1例于1.5年后复发；另外2例患儿则在早期出现了视网膜静脉血栓形成及重度抑郁症，故干扰素α对于白塞病严重的葡萄膜炎具有有效的激素保留效应，但需要谨慎监测治疗的不良反应。
白细胞介素6（IL-6）受体拮抗剂
IL-6是调节炎性反应和免疫反应的细胞因子，可以刺激破骨细胞活化，刺激B细胞分化为浆细胞从而产生抗体，调节辅助性Ｔ细胞17分化。有报道显示IL-6受体括抗剂治疗成人白塞病葡萄膜炎有效。目前应用于临床的IL-6受体拮抗剂药物为托珠单抗，是第1个人源化IL-6受体单克隆抗体，能够有效阻断IL-6的生物学活性。托珠单抗对于儿童白塞病的治疗还没有相关文献，但在实际临床中，已有很多儿科医师逐步开始应用，尤其是对于传统治疗、生物制剂和干扰素等其他生物制剂治疗均难以控制的病例中已取得一定临床效果。
IL-1抑制剂
IL-1主要由巨噬细胞产生，是许多炎性反应的调节因子，与TNF及IL-6在生物活性上有部分重叠。有报道表明白塞病患者血清中IL-1含量明显高于对照组，即白塞病患者血清中过高的IL-1与其发病相关。年，Vitale等通过国际多中心回顾性研究表明IL-1拮抗剂对于治疗儿童风湿相关疾病有效，但对于IL-1治疗白塞病的研究尚少见报道。
白塞病是一种慢性全身性炎症性疾病，儿童白塞病治疗方案通常由医师根据其经验及成人的临床指南决定。传统治疗方案为激素或者联合免疫抑制剂，但是，对于相当一部分尤其是病情相对复杂、严重的患儿该方案难以控制病情的发展。而且，传统治疗方案中的药物如激素的不良反应明显，有些患儿因不能长期耐受而导致原治疗无法进行。生物制剂为这些患儿提供了可以替代的有效治疗方法。
来源：王媛，李建国.生物制剂治疗儿童白塞病的研究进展.中国医药..13(10):-.
作者：王媛，李建国首都儿科研究所风湿免疫科
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