点击上方“蓝字”，发现更多精彩。生物传递给子代的遗传物质不只是DNA，已知有多种人类疾病与DNA序列无关，如快乐木偶综合症、威利综合征和贝克威思-威德曼综合征等。尽管其潜在机制仍不清楚，但许多广泛的疾病被认为是受非遗传物质的影响，而这些非遗传物质又受祖先的生活史影响。开发能够重置这种遗传效应的方法可能会有益于这些疾病的治疗，并使后代以“空白状态”开始新一轮的生活。在线虫当中，关于通过小RNA的遗传来进行跨代基因调控的机制，已有相当多的了解，并已鉴定出多个小RNA遗传相关蛋白因子。例如，发现线虫特异的Argonaute蛋白（HRDE-1，CSR-1，WAGO-4，WAGO-1）在生殖腺中能够与小RNA形成物理连接，使其稳定地传递给下一代。多代小RNA遗传必定导致小RNA数量的减少，因此这需要依赖RNA的RNA聚合酶（RdRPs），该酶使用靶mRNA作为模板来扩增“次级”或“已被扩增”的小RNA。扩增反应在每一代中都弥补了可遗传的小RNA分子的稀释，并实现了小RNA的跨代传播。可遗传的小RNA的扩增可由外源和内源的多种“主要”小RNA种类诱导，例如小干扰RNA和与PIWI相互作用的RNA。这些可遗传的小RNA发挥着多种作用，例如它们能与染色质调节因子共同沉默靶标基因的转录，或者促进染色质的修饰。可遗传小RNA的跨代遗传效应涉及多种机制，据推测，某些基因表达程序在子代中的持续进行将有助于增加子代的生存几率，尤其是当子代处于与父母相同的生存条件下。相反，如果子代的生存条件有变时，从父母那继承的小RNA可能变得有害。这一点在线虫中得到验证，突变体因无法调节多代积累的可遗传小RNA而变得不育。因此，根据环境是否发生剧烈变化，机体可能已经进化出终止或扩展小RNA的遗传效应的机制。基于这个观点，OdedRechavi团队在线虫中研究了生长条件的变化是否以及如何改变代与代之间遗传性小RNA反应的动力学。他们发现并不是任何生长条件的任何变化都能够重置了小RNA的遗传并减少了蠕虫中小RNA的总库。压力应激后遗传效应的终止是通过p38MAPK应激途径和SKN-1/Nrf2转录因子进行特异调节的。有趣的是，在met-2/SETDB1（一种假定的H3K9甲基转移酶）的突变体中这种重置作用消失了。他们认为，在压力应激诱导下，祖先的重置反应机制可能使子代线虫更好地应对新的环境挑战，该成果发表在eLife上。为了探讨小RNA介导的遗传，OdedRechavi团队使用了三种不同的遗传试验：外源dsRNA、内源siRNA和piRNA衍生的遗传。他们首先获得一株能够在体内表达GFP蛋白的转基因线虫品系，然后给其喂表达anti-gfpdsRNA的细菌，用以诱导gfp的表达沉默.该过程持续3-5代，然后将子代处于三种不同的环境压力下：热激、高渗透压和饥饿。他们发现，在L1阶段进行压力应激处理后，导致子一代（F1）以及未直接暴露于压力的下一代的遗传性gfp沉默大大降低（图1）。图1.压力重置可遗传的小RNA沉默。接着他们检测了压力应激能否重置内源可遗传小RNA的沉默作用，包括endo-siRNAs和piRNAs。他们构建了分别gfp和mcherry转基因线虫品系，分别包含靶基因的endo-siRNA和多个piRNAs识别位点。他们发现，在直接暴露于压力的线虫中，所有三个压力（热，渗透压和饥饿）都重置了内在siRNA和piRNA介导的可遗传沉默。但与外源siRNAs介导的基因沉默不同，在没有压力刺激的情况下，下一代线虫能够重新建立endo-siRNAs和piRNAs介导的基因沉默（图2），这可能是因为外源siRNAs没办法自身合成，而siRNA和piRNA能够内源表达。
图2.压力刺激重置endo-siRNAs和piRNAs介导的基因沉默。
为了寻找压力诱导的小RNA重置的潜在效应子，他们检查了线虫在热激、高渗压力或饥饿条件下的mRNA测序数据。他们发现在压力刺激后，多种表观遗传的小RNA和p颗粒因子显示出明显的基因表达降低，而与压力类型无关。尤其值得
转载请注明：http://www.yueyangmaoyi.net/zzbx/7920.html
