病历摘要
患者男性，38岁，农民，因行走不稳、四肢无力3月余，于年1月25日入院。患者3月余前（年10月3日）无明显诱因出现头晕、行走不稳、四肢无力，伴言语不清，尚可行走，无头疼、恶心、呕吐、饮水呛咳、复视等，医院行胸部CT检查（年10月22日）显示，右侧肺门处结节影（性质待定），右肺中叶、双肺下叶少许炎症性改变；腰椎穿刺脑脊液检查常规和生化均于正常值范围；临床诊断为“急性小脑共济失调”，予地塞米松10mg/d静脉滴注7d后序贯减量（具体剂量不详），自觉行走不稳、四肢无力症状较前好转。1月余前（年12月18日）感冒后行走不稳、四肢无力逐渐加重，行走缓慢，无明显晨轻暮重现象，伴言语不清，无复视、眼睑下垂等，医院行肌电图检查（年12月24日）显示，双侧面神经、左侧正中神经、左侧尺神经、左侧腓总神经重复神经电刺激（RNS）低频刺激递减，左侧胫神经低频刺激可疑递减，右侧尺神经、右侧腓总神经、右侧胫神经高频刺激递增；胸部CT检查（年12月25日）显示，右侧肺门处结节影较前有所增大（待排除占位性病变或结核），纵隔淋巴结肿大；头部MRI检查（年12月27日）未见明显异常；纤维支气管镜检查（年1月5日）显示，右肺下叶前基底段支气管黏膜改变；于该处行支气管肺泡灌洗，细菌涂片和培养及真菌涂片阴性，抗酸杆菌涂片阴性，肿瘤细胞阴性；临床考虑“肌无力”，予地塞米松10mg/d静脉滴注7d后序贯减量（具体剂量不详），自觉症状较前稍好转。为求进一步诊断与治疗，遂至我院就诊。患者自发病以来，精神、睡眠、饮食尚可，大小便正常，体重较前增加约3kg。
既往史、个人史及家族史患者平素身体状况一般，于10年前因阑尾炎行阑尾切除术，否认高血压、冠心病、糖尿病等慢性病病史，否认肝炎、结核病、伤寒、疟疾等传染病病史，否认重大手术、外伤和输血史，否认药物、食物过敏史。预防接种史随社会。平时接触农药，无毒物接触史。吸烟史30年、约40支/d，少量饮酒。余个人史及家族史无特殊。
入院后体格检查体温36.2℃，脉搏88次/min，呼吸20次/min，血压/74mmHg（1mmHg=0.kPa），脉搏血氧饱和度（SpO2）0.99（0.90-1.00）；发育正常，营养良好，自动体位，步入病房，查体欠合作；皮肤、黏膜无黄染和皮下出血，全身浅表淋巴结无肿大；心、肺、腹部检查未见明显异常，双下肢无水肿；颈部血管听诊区未闻及血管杂音，双侧桡动脉搏动对称。神经系统检查：神志清楚，语言欠流利，对答切题，高级智能粗测正常；双眼视力、视野粗测正常，双侧瞳孔等大、等圆，直径约为3mm，直接和间接对光反射灵敏，各向眼动充分，无复视和眼震，双侧眼裂对称，无上睑下垂，双睑闭合有力，双侧角膜反射存在；双侧额纹和面纹对称，悬雍垂居中，伸舌居中，舌肌无纤颤和萎缩；双侧软腭上抬对称，双侧咽反射存在，咀嚼有力；转颈耸肩有力，颈部柔软，Kernig征和Brudzinski征均呈阴性；四肢无肌萎缩，双侧上臂、前臂肌力5级，双手握力、对指、分并指肌力5-级，双下肢近端肌力5-级、远端5级，四肢肌张力均正常；双侧肱二头肌反射、肱三头肌反射、桡骨膜反射、膝反射、踝反射对称引出；双侧病理反射未引出；深浅感觉未见异常；双侧快复轮替动作稳准，双侧指鼻试验、跟-膝-胫试验欠稳准，Romberg征阳性，双侧反击征阳性；行走不稳，直线行走不能，呈醉酒步态。
辅助检查实验室检查血尿便常规、超敏C-反应蛋白（hs-CRP）和红细胞沉降率（ESR）均于正常值范围；肝肾功能试验，补体C3、C4，IgG、IgA和IgM均于正常值范围；男性肿瘤标志物筛查癌胚抗原（CEA）5.19ng/ml（0-5ng/ml），胃泌素释放肽前体（ProGRP）.90pg/ml（0-50pg/ml），神经元特异性烯醇化酶（NSE）18.10ng/ml（0-16.30ng/ml），鳞状上皮细胞癌抗原1.60ng/ml（0-1.50ng/ml）；抗核抗体（ANA）谱、抗中性粒细胞胞质抗体（ACNA）谱均于正常值范围。腰椎穿刺脑脊液检查压力、常规、生化、细胞学、寡克隆区带（OB）和副肿瘤相关免疫学（抗Hu、Yo、Ri抗体等）指标均于正常值范围。甲状腺和颈部淋巴结、腹部、泌尿系统和前列腺超声均未见明显异常。胸部高分辨CT显示，双肺散发小结节影，右肺下叶多发淡片影，右肺中叶和左肺下叶索条影，右侧肺门处类圆形软组织影，最大横截面约为30.50mm×23.00mm，右侧肺门和隆突下淋巴结肿大，少量心包积液，双侧胸膜不均匀略增厚；增强扫描右侧肺门处类圆形软组织影呈轻度强化，信号欠均匀（图1）。腹部CT增强扫描显示，胆囊壁略增厚，提示慢性胆囊炎；双肾小囊肿。放射性核素骨显像显示，左眶上缘外侧异常聚集，考虑良性病变；双侧肩关节、骶髂关节、膝关节和踝关节异常聚集，考虑炎症性病变。重复神经电刺激可见低频刺激递减、高频刺激递增现象，波幅递增大于%。针极肌电图呈现肌源性损害。左侧脑干听觉诱发电位（BAEP）大致正常，右侧正常。单纤维肌电图（SFEMG）显示，左侧伸指总肌未见纤维密度（FD）增高，可见颤抖（jitter）值增宽和阻滞。神经传导速度（NCV）显示上肢和下肢运动神经传导速度波幅降低。呼吸科会诊后考虑肺部恶性病变可能性大，遂在实时超声引导下行经支气管针吸活检术（TBNA），可见凝血中少量异形细胞（图2），免疫组织化学染色可见广谱细胞角蛋白（PCK，图3a）、CD56、嗜铬素A（CgA）、突触素（Syn，图3b）、甲状腺转录因子-1（TTF-1，图3c）、细胞角蛋白19（CK19）呈阳性，白细胞共同抗原（LCA）、CD5、P63呈阴性，Ki?67抗原标记指数50%（图3d），考虑小细胞肺癌。
诊断与治疗经过临床明确诊断小细胞肺癌（T2aN2M0，IIIA期，局限期）合并副肿瘤性小脑变性和Lambert-Eaton肌无力综合征。遂转入呼吸内科，继续药物化疗，采用CE方案：第1疗程卡铂50mg/d（第1-3天）、依托泊苷mg/d（第1-5天），第2疗程卡铂mg/d（第1天）、依托泊苷mg/d（第1-3天），患者精神和体力逐渐好转。治疗期间监测血常规，白细胞计数降至3.26×/L[（3.50-9.50）×/L]，中性粒细胞计数0.86×/L[（2.00-7.50）×/L]，骨髓细胞学呈III度骨髓抑制，予以皮下注射重组人粒细胞刺激因子μg/d（×2d）后好转。建议同步行放射治疗，但患者及其家属因经济条件拒绝。患者共住院45d，出院后因经济条件回医院继续放射治疗和药物化疗，已失访。
临床讨论
神经科主治医师患者青年男性，亚急性发病，总病程3月余；临床以头晕、行走不稳、四肢无力、构音障碍为首发症状，呈亚急性进展，免疫调节治疗部分有效，但效果不持续；病程中无大小便障碍等自主神经功能障碍。既往有长期吸烟史，其余无特殊。体格检查：神志清楚，构音障碍，咽反射存在，余脑神经检查未见异常，双侧上臂、前臂肌力5级，双手握力、对指、分并指肌力5-级，双下肢近端肌力5-级、远端5级，四肢肌张力均正常，病理征未引出，感觉系统正常，双侧快复轮替动作稳准，双侧指鼻试验、跟-膝-胫试验欠稳准，Romberg征阳性，双侧反击征阳性，行走不稳，直线行走不能，呈醉酒步态。定位诊断：临床表现为构音障碍、共济运动笨拙，体格检查可见醉酒步态，双侧指鼻试验、跟-膝-胫试验欠稳准，双侧反击征阳性，Romberg征阳性，定位于小脑及其联系纤维；四肢无力，双手握力、对指、分并指肌力5-级，双下肢近端肌力5-级，重复神经电刺激可见低频刺激递减、高频刺激递增现象，定位于神经-肌肉接头，突触前膜受累。定性诊断：患者青年男性，亚急性发病，病情进展较快，临床表现为行走不稳和四肢无力，结合辅助检查同时存在小脑共济失调和肌无力综合征。病因方面考虑：（1）神经系统副肿瘤综合征。通常由肿瘤相关抗神经元自身抗体介导，临床表现为小脑共济失调，累及四肢和躯干，表现为意向性震颤、水平眼震，可伴饮水呛咳、吞咽困难等，常见肿瘤为小细胞肺癌、卵巢癌、乳腺癌和淋巴瘤，典型患者抗Yo抗体阳性。Lambert-Eaton肌无力综合征也是常见的神经系统副肿瘤综合征之一，自身抗体累及突触前膜为其发病机制，最常见于小细胞肺癌，临床表现为肢体无力，下肢近端受累显著，症状呈波动性，一般不伴肌萎缩。神经系统副肿瘤综合征多呈急性或亚急性发病，进行性进展，可见于神经系统肿瘤的任意阶段，约半数患者神经系统受累症状出现于原发肿瘤诊断前。该例患者呈急性发病，腰椎穿刺脑脊液检查细胞学正常，胸部CT可见右侧肺门和纵隔淋巴结肿大，纤维支气管镜显示右肺下叶前基底段支气管黏膜病变，考虑神经系统副肿瘤综合征可能性大。神经系统副肿瘤综合征相互之间可重叠出现，但相对少见，且症状重叠时可能导致漏诊。（2）其他免疫性疾病。系统性自身免疫性疾病如系统性红斑狼疮（SLE）、干燥综合征（SS）、白塞病（BD）、结节病等可以累及神经系统多部位，出现共济失调、肢体无力等表现，但患者无相关免疫色彩，血清免疫学指标均于正常值范围，影像学未见明确病灶，证据不足。部分肌无力综合征也可由非肿瘤性自身免疫抗体介导，多为抗电压门控性钙离子通道（VGCC）抗体，免疫调节治疗效果较佳，必要时应完善抗VGCC抗体检测。（3）代谢性疾病、中毒。常见如酒精相关以及维生素B1、维生素B12、维生素E代谢异常等，均可以引起共济失调、行走不稳，但该例患者无酗酒史，饮食营养均衡，血清维生素B12水平正常，影像学未见小脑萎缩以及乳头体、中脑和第四脑室旁异常信号，故不予考虑。桥本脑病亦可以出现共济失调或步态异常、眼震、舞蹈样动作，但通常呈急性或亚急性病程，多伴认知功能障碍，该例患者无突眼，认知功能正常，为不支持点。（4）感染性疾病。患者起病急骤，病程短，进展快，应考虑感染性病变如病毒感染、特殊细菌感染等，但脑脊液检查未见感染表现，医院激素治疗部分有效，影像学未见感染征象，暂不予考虑。
呼吸科医师患者青年男性，临床主要表现为行走不稳和四肢无力，既往无明确结核病等感染性疾病病史，病程中无发热、咳嗽、咳痰和胸部疼痛，无声音嘶哑、痰中带血。胸部CT可见右侧肺门肿大淋巴结，增强扫描病变呈不均匀强化。支气管肺泡灌洗液病原学呈阴性。在实时超声引导下行经支气管针吸活检术可见细胞异型性增加；免疫组织化学染色可见肿瘤细胞PCK、Syn和TTF-1阳性，Ki-67抗原标记指数50%。结合病史和相关实验室检查，小细胞肺癌诊断明确，同时结合神经系统症状、小脑症状和肢体无力进展较快，神经电生理学检查符合神经系统副肿瘤综合征典型表现。治疗方面，建议同步放射治疗和药物化疗，患者目前一般情况较差，应注意放射治疗和药物化疗不良反应。
神经科教授患者青年男性，亚急性发病，病情进展快，主要表现为小脑共济失调和四肢无力，无自主神经功能障碍，无大小便障碍等，结合肌电图，定位于小脑和神经-肌肉接头。亚急性进展的共济失调，应首先考虑神经系统副肿瘤综合征，副肿瘤性小脑变性是小脑共济失调中进展较快的亚型。胸部CT可见明显占位征象，支持该诊断。进展较快的共济失调还应考虑感染性疾病，但患者无感染征象，无明确结核病等接触史，脑脊液和头部MRI检查均未提示感染，暂不予考虑。系统性自身免疫性疾病可以累及神经系统，出现类似临床表现，但影像学无明确病灶，既往无免疫相关症状和病史，暂不予考虑。遗传性神经变性病通常病程较长，隐匿起病，多有家族史，考虑可能性小。该例患者临床表现为亚急性进展的小脑共济失调和四肢无力，小细胞肺癌诊断明确，结合相关神经电生理学检查，明确诊断为小细胞肺癌合并副肿瘤性小脑变性和Lambert?Eaton肌无力综合征。神经系统副肿瘤综合征相互之间可以重叠存在，但相对少见，详细的病史采集和体格检查有助于发现潜在表现，避免漏诊。治疗方面，应以治疗原发肿瘤为重点；神经系统症状改善考虑静脉注射免疫球蛋白和血浆置换疗法等。
讨论神经系统副肿瘤性综合征（PNS）系恶性肿瘤致远隔部位神经系统损害的一组综合征，与肿瘤直接侵犯、肿瘤转移、代谢和营养缺陷、感染、抗肿瘤治疗不良反应无关联性。具体发病机制目前尚不清楚，大多数患者血清和脑脊液中可检出抗神经元抗体，现有研究显示，神经系统副肿瘤综合征系由于机体产生抗肿瘤所表达的神经元抗体，破坏神经系统所致。神经系统副肿瘤综合征可以累及神经系统任何部位，临床表现形式多样，神经系统症状可早于原发肿瘤。其中，副肿瘤性小脑变性（PCD）是神经系统副肿瘤综合征的经典类型，以亚急性小脑共济失调为主要表现，抗Yo抗体是特征性抗体。Lambert-Eaton肌无力综合征（LEMS）亦称类重症肌无力综合征，是另一种较为常见的神经系统副肿瘤综合征，具有特征性肌电图表现，抗P/Q型VGCC抗体与Lambert-Eaton肌无力综合征密切相关。神经系统副肿瘤综合征发病率极低，有文献报道其发病率约为0.01%。同时合并两种神经系统副肿瘤综合征的病例更少见，但副肿瘤性小脑变性合并Lambert-Eaton肌无力综合征是其中较常见类型。神经系统副肿瘤综合征可以累及神经系统任何部位，包括大脑皮质、小脑、脊髓、周围神经、神经-肌肉接头和肌肉等，临床表现形式多样，缺乏特异性。此外，神经系统症状可早于、同时或晚于原发肿瘤，因此，难以明确诊断，易误诊和漏诊。由于部分神经系统副肿瘤综合征出现于原发肿瘤之前，故明确诊断神经系统副肿瘤综合征对早期发现和及时治疗原发肿瘤有重大意义。
副肿瘤性小脑变性是最常见的神经系统副肿瘤综合征亚型，可伴发于任何肿瘤，尤以肺癌常见，特别是小细胞肺癌，以及妇科肿瘤、乳腺癌和非霍奇金淋巴瘤（NHL）。通常有前驱症状，如流感样症状以及前庭神经相关头晕、恶心、呕吐，此后出现行走不稳，呈急性或亚急性进展，进展为共济失调、复视、构音障碍和吞咽困难。大多数副肿瘤性小脑变性患者早期头部MRI无异常征象，仅18F?脱氧葡萄糖（18F-FDG）PET显像提示小脑葡萄糖高代谢。随着病情进展，MRI可见小脑萎缩，18F-FDGPET显像提示小脑葡萄糖低代谢。目前尚无标准治疗方案。临床经验提示对原发肿瘤的治疗是必要的，也可应用糖皮质激素、静脉注射免疫球蛋白、血浆置换疗法和免疫抑制治疗，但尚无充分证据显示免疫抑制治疗对患者预后有改善作用。副肿瘤性小脑变性的发病机制尚不清楚，Anderson等发现其特征性病理改变为小脑浦肯野细胞严重缺失和相关受累部位炎性细胞浸润。Trotter等于年率先在副肿瘤性小脑变性患者中发现与小脑浦肯野细胞反应的抗体，随后多项研究陆续发现多种副肿瘤性小脑变性相关抗神经元抗体，尤与抗Yo抗体最为相关。
Lambert-Eaton肌无力综合征是另一种较为典型的神经系统副肿瘤综合征，临床主要表现为以四肢近端为主的肌无力，伴自主神经系统受累和腱反射减退。Lambert-Eaton肌无力综合征合并肿瘤的概率较高，达50%-60%，最为常见的肿瘤为小细胞肺癌、乳腺癌、胰腺癌、前列腺癌和淋巴瘤等，其中绝大多数合并小细胞肺癌。有85%-90%的Lambert-Eaton肌无力综合征患者血清中可检出抗P/Q型VGCC抗体，认为与Lambert-Eaton肌无力综合征有关。小细胞肺癌表面和神经-肌肉接头均存在VGCC，表面抗原刺激机体产生相应免疫反应，从而抑制突触前膜乙酰胆碱释放，使神经-肌肉接头出现传导阻滞，低频重复神经电刺激时诱发电位波幅下降，高频刺激时钙离子聚集、诱发电位波幅升高，故有94%-98%患者表现为低频刺激递减、高频刺激递增现象。但是由于重症肌无力（MG）患者也表现为低频重复神经电刺激波幅递减，低频刺激特异性较差；高频刺激均呈现波幅递增，且敏感性和特异性较高，灵敏度84%-96%，特异度近%。因此，抗VGCC抗体检测及重复神经电刺激对诊断Lambert-Eaton肌无力综合征有重大意义。根据年发表于LancetNeurol的诊断标准，即结合患者临床症状与体征，同时检出血清抗VGCC抗体或肌电图符合Lambert-Eaton肌无力综合征特征性重复神经电刺激低频递减、高频递增特点，即可明确诊断。
同时合并两种神经系统副肿瘤综合征的病例并不少见，国内外已有多例报道，其中以副肿瘤性小脑变性合并Lambert-Eaton肌无力综合征最为常见。通过对本文患者和已报道病例进行总结，副肿瘤性小脑变性患者表现出的共济失调常在一定程度上掩盖双下肢无力症状，导致临床医师对Lambert-Eaton肌无力综合征诊断延误。因此，对于神经系统副肿瘤综合征患者，应进行详细的病史询问和体格检查，并酌情进行其他相关辅助检查是极其重要的。
中国现代神经疾病杂志年9月第17卷第9期
作者：李洁毛晨晖万新华彭斌崔丽英（中国医学科学院北京协医院神经科）
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